Professzor úr, először is elmagyarázná részletesen az emléknyomok kialakulásának folyamatát, hogy lássuk, pontosan mibe és hogyan avatkozik be a marihuána?

Az idegrendszerben a tanulási és memóriafolyamatokért az agykéreg felelős. Az agykéregben több milliárd idegsejt található. Mindegyik komplex nyúlványrendszerrel rendelkezik, ami lehetővé teszi, hogy körülbelül húsz-harmincezer másiktól fogadjon impulzusokat, és ezeket olyan negyven-hatvanezer másiknak továbbítsa. Az idegsejtek közötti kapcsolat egy szinapszisnak nevezett szerkezeten keresztül valósul meg, ahol az egyik idegsejt nyúlványának - axonjának - a vége kapcsolódik egy másik idegsejt fogadónyúlványához.

A szinapszis a tanulás és a memória szempontjából azért érdekes, mert erőssége nem állandó, hanem használattól függően képes megerősödni, és így sokkal hatékonyabb lesz az ingerületátvitel. Egy memórianyomot persze nem úgy kell elképzelni, hogy egy szinapszis megerősödése már kódol valamilyen eseményt. Ilyen megerősödött szinapszisok révén képződnek akár tíz- vagy százezer sejtből álló hálózatok. Ha ebben a hálózatban néhány idegsejt kisül, az magával rántja az összes többit egy szinkronkisülésbe. Ez az úgynevezett potencírozott minihálózat előszeretettel fog együtt kisülni, és ez már jelenthet egy memórianyomot.

Tehát a memóriarögzülés kulcsa, hogy a szinapszisoknak meg kell erősödniük. Ennek elemi mechanizmusa az, hogy ha két - egy szinapszison keresztül összakapcsolódó - idegsejt pontosan egyszerre sül ki, akkor megerősödik köztük a kapcsolat. De hihetetlen szinkronitásra van szükség ahhoz, hogy a szinapszis erősítése révén beírhassunk memórianyokat. Ha tíz milliszekundumon belüli a szinkronitás, akkor megerősödik a szinapszis, ha ennél nagyobb, akkor gyengül, hatvan milliszekundum fölött pedig semmi nem történik.

Hogyan képes az idegrendszer egy több milliárd sejtet tartalmazó hálózatban biztosítani néhány milliszekundumos pontosságú szinkronitást? Ehhez kellenek a gátlósejtek. Minden egyes gátlósejt körülbelül ezer serkentősejtet tart ellenőrzése alatt, ezer sejtre küldi el nyúlványait, amelyeken keresztül képes őket gátolni. Gátlás útján pedig úgy lehet szinkronizálni, hogy a gátlósejt egyszerre legátolja az összes sejtet, majd elengedi őket. A gátlás az, hogy eltávolítja őket a kisülési küszöbtől, amikor pedig elengedi őket, a membránfeszültség visszalendül a kisülési küszöb irányába, és a serkentősejtek gyakran átlendülnek rajta. Ez a kisülés az összes legátolt majd elengedett sejtben egyszerre megy végbe. És hogy ne csak ez az egy kisülés történjen egyszerre, hanem az összes, a gátlósejtek ezt az eltávolítást, elengedést ritmikusan végzik. Ezek az agyhullámok. Mivel ez a membránfeszültség-hullámzás az összes sejten egyszerre történik, a hullámok nem kioltják, hanem felerősítik egymást, és így akár koponyán kívüli elektródákkal is el lehet vezetni.

A memórianyomok kialakításában két agyhullám játszik szerepet.

Vannak a lassú théta- és a gyors gamma-hullámok. Ezek mindig együtt járnak.

Ugyanazok a gátlósejtek keltik őket?

Igen, a lassú, 4-8 Hz-es théta-oszcilláción belül van a gyors, 40-től 100 Hz-ig terjedő gamma-oszcilláció. Ha kiszűrjük a lassú hullámokat, egy vízszintes vonal lesz belőlük, és látható, hogy ott lovagol rajta a 40 Hz-es hullám. Ez a 40-100 Hz közötti gamma-oszcilláció alkalmas arra, hogy két-három milliszekundumos pontossággal összehangolja a sejtek működését. A théta ehhez túl lassú. Annak más funkciója van.

Micsoda?

Erre biztos válasz nincs. A mi hipotézisünk, amit nagyon sokan elfogadnak a világban, az, hogy egyfajta zajszűrő szerepe lehet. Minden biológiai rendszerben van zaj. Ez igaz az idegrendszerre is. Az idegsejtek rendkívül érzékenyített állapotban vannak, a kisülési küszöbükhöz közel tanyáznak, hogy azonnal tudjanak reagálni minden környezeti változásra. Így a kisülési küszöböt néha akkor is elérik, amikor nem is kapnak szignált.

Viszont tudjuk, hogy ha egy idegsejt pontosan egyszerre sül ki a rajta végződő másik idegsejttel, akkor köztük a kapcsolat megerősödik. Ezért az idegrendszernek valahogy meg kell különböztetnie a szignálközvetítéssel kapcsolatos kisülést a zajszerű kisüléstől. Véleményem szerint erre jó a lassú oszcilláció, amely a membránfeszültséget ritmikusan eltávolítja a kisülési küszöbtől, majd visszaengedi. Egyfajta depolarizációs lökést ad egyszerre minden sejtnek, és azokat, amelyek már közel vannak valami zaj folytán a kisülési küszöbhöz, átlöki ezen a küszöbön. Utána jön megint a gátlás, és ebben a fázisban már csak azok fognak kisülni, amelyek valóban kapnak valami specifikus szignált. Így ez a hullámtevékenység időben szét tudja választani a szignálszerű kisüléseket a zajszerű kisülésektől. A zaj mindig a hullám csúcsán történik, a szignál mindig a hullám völgyében.

Egy külön rendszer akadályozza meg, hogy megtanuljuk a zajt?

Erre fejlődött ki a gátlósejtek egy speciális osztálya. Ezek a piramissejtek azon nyúlványait fogják körül, ahol a többi piramissejttől megkapják a serkentő bemenetet. És ugyanazok a piramissejtek idegzik be őket, amelyeknek nyúlványait ők gátolják. Ezt hívják visszacsatolásos gátlásnak. A visszacsatolásos gátlósejtek akkor lépnek működésbe, amikor a legtöbb rájuk konvergáló serkentősejt kisül. És mikor sül ki? Nyilván a zajfázisban. Tehát ezek a gátlósejtek szelektíven a zajfázisban sülnek ki, és megakadályozzák, hogy a szinapszisok megerősödjenek. Amikor viszont a théta völgyfázisában jön a gátlás a piramissejtek sejttestére, ami szabályozza kisülésüket, akkor már csak azok tudnak kisülni, amelyek speciális információt hordoznak. De ezekből mindig olyan kevés van, hogy nem tudják beindítani a visszacsatolásos gátlósejtet. Tehát ez egy tiltó-megengedő rendszer. A théta időben szétválasztja a szignált a zajtól, a viszacsatolásos gátlás pedig megakadályozza, hogy a zajfázisban történjen szinapszispotencírozódás.

A théta völgyi fázisában tehát csak azok a sejtek sülnek ki, amelyek abban a pillanatban tényleg hordoznak valami információt. Ezeknek a kapcsolatát kell megerősíteni, néhány milliszekundumos pontossággal összehangolni ahhoz, hogy létrejöjjön az emléknyom. Ezt a bonyolult feladatot látják el a gátlósejtek, amelyek nemcsak ezt a völgyi fázist produkálják, hanem azon belül két-három milliszekundumos precizitást is. A théta völgyi fázisán ott ül a 40 Hz-es gamma, és biztosítja a tökéletes együttműködést.

Itt avatkozik be a dolgokba a fű?

Igen, itt jön be a képbe a kannabisz. Ugyanis ezeknek a gátlósejteknek az axonján helyezkedik el szelektíven a kannabiszreceptor. Tehát nincsen az agykéreg sejtállományának kilencven százalékát kitevő piramissejteken, csak a tízszázaléknyi gátlósejten. De azok közül sem mindegyiken. Nincs például a visszacsatolásos gátlósejteken, csak azokon, amelyek a szinkronizációt szabályozzák. Úgy tűnik, a belső kannabinoidrendszer részben erre a ritmusgeneráló gátlómechanizmusra akar hatni.

Az ön nevéhez fűződik az egyik kannabinoidreceptor lokalizációja.

A kannabiszreceptor talán a legelterjedtebb receptor az agyban; egy axon végkészülékén akár két-háromszáz is van belőle, míg más receptorokból csak néhány. Furcsa, hogy csak a 90-es évek elején fedezték fel őket. Egyik fajtájuk, a CB1 elsősorban a központi idegrendszerben található. Másik fajtájukat, a CB2-t eddig csak az immunrendszer elemeiben mutatták ki. Mi azt fedeztük fel, hogy a CB1 receptor az agykéreg gátlórendszerének egyes elemeiben fordul elő nagy mennyiségben, mégpedig azoknak a sejteknek az axonális nyúlványain, amelyek a gamma-aminovajsav (GABA) nevű gátló ingerületátvivő anyagot szabadítják fel.

Hány endokannabinoidot azonosítottak eddig a kutatók?

Egyelőre két fajtájukról, az anandamidról és a 2-arachidonil-glicerolról (2-AG) bizonyították, hogy aktivitástól függően felszabadítható az idegrendszeben. Rajtuk kívül van még vagy három, a nevük most mindegy, amelyik szintén kötődik a kannabiszreceptorhoz, de vagy a felszabadulását nem sikerült bizonyítani, vagy olyan minimális mennyiségben van jelen, hogy nem érdemes vele foglalkozni.

Visszatérve a kannabiszhoz, a Cannabis sativa (ssp. indica) hatóanyaga, a THC ennek a GABA nevű ingerületátvivő anyagnak a felszabadulását akadályozza, mellyel a gátlósejtek a piramissejtek kisülését szinkronizálják?

A GABA kibocsátása a gátlóideg végkészülékéből történik. Ürüléséhez arra van szükség, hogy jöjjön egy akciós potenciál, egy elektromos impulzus, és elérje az idegvégkészüléket. Ott a feszültségváltozás hatására kinyílik egy kalciumcsatorna, berohan rajta a kalcium, és indukálja a gátló ingerületátvivő anyag ürülését.

Ha a kannabiszreceptort aktiváljuk, akkor az egy úgynevezett G-fehérjén keresztül blokkolja a kalciumcsatornákat. Hiába jön a depolarizáció, az elektromos impulzus, és jut el a gátló végkészülékig, nem tudja kinyitni a kalciumcsatornát, és így nem ürül ki a transzmitter. Tehát ha a gátló idegsejten a kannabiszreceptort a THC aktiválja, akkor a gátló idegsejt nem tudja elvégezni a feladatát, nem tudja a piramissejteket legátolni, majd elengedni. Nincs gátló ingerületátvitel. A piramissejtek spontán kezdenek el tüzelni, és így a hullámtevékenység, amelyet el lehetett vezetni, akár teljesen el is laposodhat. De ez "kimosható" hatás: amint a THC eltűnik a receptor környezetéből, a hullámtevékenység helyreáll.

Melyik hullámot rontja el?

A thétát is rontja, de a kritikus a gamma, amely a szinaptikus kapcsolatok megerősítéséhez szükséges.

Kézenfekvőnek tűnik a kérdés, miért van ott a gátlósejteken a kannabiszreceptor, és mi a feladatuk az agy által termelt kannabinoidoknak?

Bizonyították, hogy az endokannabinoidok (az agy által termelt kannabisszerű anyagok) szintéziséhez kalciumnak kell beáramolnia a sejtbe. Ehhez meg kell nyílniuk a feszültségfüggő kalciumcsatornáknak. Ezek pedig akkor nyílnak ki, ha a sejt intenzíven tüzel. Azt már korábban leírták, hogy amikor egy sejt intenzíven tüzel, a sejtre érkező gátlás olyan 3-15 másodpercig drasztikusan lecsökken. És azt is biznyították, hogy azért csökken, mert az intenzíven tüzelő sejt kibocsát egy szignálmolekulát, amely megakadályozza, hogy a sejtre érkező gátló idegvégződésekből felszabaduljon az ingerületátvivő anyag, a GABA. Tíz-tizenöt éven keresztül kutatták, mi lehet ez a szignálmolekula, melyet a sejt az aktivitása során felszabadít. 2001-ben bizonyította be egy San Franciscó-i csoport, hogy nem más, mint egy endokannabinoid.

Hogy miért történik mindez, arra csak feltételezések vannak. A legvalószínűbb az, hogy a szignál-zaj arány növelése érdekében. A sejtek, mint említettem, kisülnek akkor is, ha nem hordoznak szignált. Ebből a háttértüzelő populációból az éppen szignalizáló sejtnek minél jobban ki kell emelkednie. Minél jobban fokozza a háttérhez képest a tüzelését, annál hatékonyabban tudja az információt közvetíteni. Ha intenzíven tüzel, és ezáltal a rá érkező gátlást le tudja csökkenteni, akkor nyilván még jobban fog tüzelni és információt közvetíteni. Tehát ez lehet a szignál-zaj arány fokozása.

A Mindentudás Egyetemén tartott előadásában azt mondta, "napjainkban szinte a szemünk láttára tárul fel az idegsejtek egy új típusú, lipidek áltak közvetített formája".

Amit az endokannabinoid-rendszer működéséről tudunk, csak a jéghegy csúcsa. Az az igazán új a dologban, hogy lipidek, zsírok részt vehetnek az idegsejtek közötti kommunikációban.

Minden eddigi ingerületátvivő anyag kiválóan oldódik vízben, ami szükséges is ahhoz, hogy az idegsejtek közötti vizes oldaton át tudjon menni. Ezt egy zsírtól nehéz elvárni, hiszen nem oldódik vízben. Hogyan fog akkor a zsír a vizes közegen átdiffundálni az egyik sejtről a másikra? Hiszen a kommunikáció lényege az, hogy az egyik sejtről átjusson egy másikra az információ egy molekula révén. Ezért nem is számított senki arra, hogy van ilyen ingerületátvivő anyag.

Márpedig az endokannabinoidok zsíroldékony anyagok. Vízben nem oldódnak, viszont az idegsejt lipidmembránjába könnyedén beoldódnak. Sőt. A lipidmembránból keletkeznek, a membrád foszfolipidjeiből gyártja őket egy enzim. Ebből a szempontból a lipid ideális kommunikációs molekula, hiszen beleoldódik a sejt membránjába, és ott kiválóan érzi magát, odaúszik a fehérjékhez, és közvetlenül képes modulálni működésüket.

A Richter Gógyszergyárral egy olyan szorongáscsökkentő szer kifejlesztésén dolgozik, amely az agy által termelt endokannabinoid lebontását végző enzim működését lassítaná.

Ha az agy marihuánáját akarjuk kihasználni, azt kell megoldani, hogy ne tűnjön el olyan gyorsan. Mint minden ingerületátvivő anyag, az endokannabinoid is megszintetizálódik, elszabadul, elvégzi a feladatát, majd lebontódik. Az endokannabinoidoknak is megvan a maguk specifikus bontóenzime, amelyik eltünteti őket, mert a rendszer nem akarja, hogy folyamatosan ott legyenek. Hiszen egyik pillanatban ez a sejtünk szignalizál, ez aktív, ez akarja tovább fokozni a tüzelését, a következő pillanatban viszont már egy másik. Abszolút precíz tér-idő viszonyokkal dolgozik ez a rendszer. Ezért jó, hogy ha a belső kannabinoidokra bízzuk a dolgot, mert csak akkor és ott szabadulnak fel, ahol kell. Ez önmagában biztosítja térben és időben a hatás szelektivitását. Mi csak ezt a hatást megnyújtjuk azáltal, hogy lelassítjuk a lebontását.