A Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium (PCAWG) projekt tudósai a rákbetegséget olyan százezer darabos kirakóshoz hasonlították, amelynek darabjai eddig 99 százalékban hiányoztak. A daganatok molekuláris szintű elemzése már eddig is sok információt felderített a daganatokról. Tényleg ilyen sok új információval lett most gazdagabb a rákkutatás?

Számomra ebben a bejelentésben az igazán izgalmas az ^[1], hogy több mint 2600 beteg daganatát elemezték többféle módszerrel, úgy, hogy megismertük minden egyes daganatban a teljes genetikai állományt. Tehát nemcsak azon részét - azt a körülbelül 25 000 gént -, amely fehérjéket kódol, hanem a genetikai állomány azon részeit is, amelyek a gének kódolásának szabályozásában vehetnek részt. Megdöbbentő módon ez utóbbiakból áll a genetikai állomány 99 százaléka. Erre utaltak a kutatók, amikor azt mondták, hogy a daganatok genetikai okait eddig úgy próbáltuk kutatni, hogy a kirakós játék darabjait 99 százalékban nem ismertük.

Most az emberiség eljutott oda, hogy ezt a hatalmas fehér területet is felfedezte a rák genetikai térképén. A betegek egyharmadánál találtak olyan, a daganat kialakulásáért felelős genetikai eltérést, amely erre a korábban felfedezetlen területre esett. Így kiderült például, hogy vannak olyan daganatot okozó gének, amelyek úgy aktiválódnak, hogy nem magában a génben van a hiba, hanem az annak működését szabályozó DNS régióban. Ez azt jelenti, hogy most már ezekben az esetekben is rá tudunk jönni a betegség molekuláris genetikai okára, és sikerrel lehet majd alkalmazni az ezekre a génekre ható célzott terápiákat.

Ennek a kutatásnak az eredményeképpen már a betegek 95 százalékánál sikerült beazonosítani a daganatot okozó génhibákból minimum egyet.

Eddig is tudtuk, hogy génhibák okozzák a daganatokat, de az nem volt teljesen világos, hogy ez minden daganatra igaz-e, most azonban bebizonyosodott. Azt is megerősítette a kutatás, hogy a daganatokban több - átlagosan 4-5 - génhiba játszik szerepet. Ez azt jelenti, hogy ha egyesével vizsgáljuk a géneket, akkor nem tudhatjuk, hogy nincs-e a már megtalált génhiba mellett egy másik is, amely befolyásolhatja azt, hogy melyik célzott terápiát választjuk. Saját kutatásaink is azt mutatják, hogy ha több génhiba is jelen van, akkor érdemes ezekből minél többet gátolni. ^[2]

Hogyan tudja egy vagy több gén hibája elindítani a daganatképződést?

A szövetekben zajló sejtosztódás közben a sejtek lemásolják a genetikai állományunkat. A másolás során történhetnek hibák, amelyek átkerülnek a sejtosztódással létrejövő sejtekbe is. A 25 ezer génünk közül körülbelül 600-nak az a feladata, hogy szabályozza a sejtek osztódását és halálát. Ha pont egy ilyen gén - vagy azt a gént szabályozó DNS régió - lesz hibás, akkor egy hibás fehérjét termelő gén jön létre, és kóros sejtosztódásra kényszeríti a sejtet. Véletlen hiba folytán olyan jelátviteli utak aktiválódhatnak a sejtben, amelyek azt az információt juttatják a sejtmagba, hogy folyamatosan osztódjon.

A kemo- és sugárterápia gátolja a sejtosztódást, ám ha pontosan a kóros sejtosztódást okozó gént akarjuk célozni, akkor tudnunk kell, hogy a 8-10 jelátviteli út melyikében, és azon belül melyik fehérjét kódoló génben van a hiba.

A gyógyszernek arra kell közvetlenül hatnia vagy arra a jelútra, amelyet a kóros gén bekapcsolt. Az újgenerációs szekvenálás módszerével a szövettani mintából kivont DNS-ből tudjuk meghatározni, hogy melyik gén módosult. A molekuláris célpont alapján kiválasztott kezelési eljárást nevezzük precíziós onkológiának, amelyhez már 125 törzskönyvezett gyógyszert tudunk felhasználni.

Mennyi génhibára van jelenleg célzott gyógyszer?

Azt gondoljuk, hogy 600 gén mintegy 6 millió mutációja felelős a daganatok kialakulásáért. Ezek közül most 230 gén hibájához tudunk közvetlenül gyógyszert kapcsolni a forgalomban levő 125 célzott gyógyszer, illetve további több mint ezer klinikai vizsgálatban lévő hatóanyag közül. Szerencsére a leggyakoribb onkogénekre van már terápiás lehetőség, így a matematikai esély egy célzott kezelésre jóval magasabb, mint amit első ránézésre a 230 és 600 gén aránypárja közvetítene. Jó példa, hogy a tüdődaganatos betegek fele kaphat már törzskönyvezett génhibára ható célzott, vagy immunterápiás célzott gyógyszert ma Magyarországon.

Milyen daganattípusokban alkalmazható a célzott terápia?

Egyre kevésbé az a fontos, hogy hol alakult ki a daganat, hanem inkább az, hogy milyen génhiba okozta. Ugyanaz a génhiba többféle daganatot, egy daganatot pedig többféle génhiba okozhat. Ezért kell minden betegnél ezt egyedileg megvizsgálni.

A precíziós onkológia génhibákra keresi elsősorban a gyógyszert, és nem daganattípusokra. Ma már vannak olyan gyógyszerek is, amelyeket nem daganattípusra, hanem egyes génhibák ellen törzskönyveznek. Azokat a daganattípusokat tudjuk tehát sikeresen kezelni célzott terápiával, amelyekben jellemzően olyan génhibák jelennek meg, amelyekre már van gyógyszer.

Most, hogy már csaknem valamennyi rákgén ismert, minden beteg daganatát teljes körűen tudják vizsgálni?

Lehetséges az egész genomot is vizsgálni, azonban a klinikai gyakorlatban ez még nem valósul meg. Egyelőre olyan génpaneleket vizsgálunk, amelyek a már ismert daganatokkal kapcsolatos géneket tartalmazzák. A panelek tervezésekor sok szempont van, és az csak az egyik, hogy van-e az adott gén hibájára gyógyszer. Van olyan logika is, hogy egyes génhibák nagyon gyakoriak, de még nincs rájuk gyógyszer, azonban előbb-utóbb lesz, addig is kerüljenek be a panelbe. Több mint 50 féle génpanel van forgalomban. Az Oncompass kutatói készítettek is egy felmérést, amelyben megnézték, milyen génpanelek vannak forgalomban, és ezek milyen géneket fednek le - az eredményeket nemzetközi konferencián mutatták be.^[3]

Azt találták, hogy bár mindenki úgy gondolja, hogy 50-600 gén-t kell vizsgálni, amikor összeírtuk az összes vizsgált gén számát, akkor 2222 jött ki. Tehát, bár van átfedés, nem ugyanazokat a géneket tartja mindenki a legfontosabbaknak az egyes diagnosztikai panelek megtervezésekor.

Akkor hogyan dől el, milyen vizsgálatokat végeznek?

A precíziós onkológiai eljárás során mérlegelni kell a már korábban elvégzett molekuláris diagnosztikai vizsgálatok eredményét, a daganat típusát, az utolsó vizsgálat óta eltelt időt, és az azóta kapott kezeléseket, amelyek megváltoztathatták a daganat genetikai profilját. Ezek alapján dönthető el, hogy érdemes-e további vizsgálatokat végezni vagy a meglévő eredmények alapján is megtervezhető a személyre szabott célzott kezelés. Ebben a kérdésben egyébként a legtöbb nemzetközi onkológiai centrumban olyan szakértői testület dönt, amelynek fontos tagjai a molekuláris biológusok és a genetikusok is. A molekuláris biológusok részletes ismeretekkel rendelkeznek arról, hogy az adott daganatban milyen génhibák szoktak előfordulni, és arról is, hogy egy vizsgálat milyen típusú mintából végezhető el (citológiából, biopsziából, vérből), és mennyi idő alatt.

A mi szakértői csapatunkban én - molekuláris farmakológusként - az elérhető célzott gyógyszerekkel és azok lehetséges célpontjaival kapcsolatos ismereteket képviselem, de természetesen a team része tapasztalt klinikai onkológus, nemzetközi diplomával rendelkező genetikus és két molekuláris biológus - egyikük ahhoz ért, hogy a különböző daganatokban milyen génhibák szoktak előfordulni, másikuk meg ahhoz, hogy milyen génpanelek vannak forgalomban, és az adott beteg mintájából melyiket lehet megcsinálni.

Az is fontos szempont a kiválasztásnál, hogy milyen gyorsan kell az eredmény. Ha van időnk, akkor a legnagyobb panel a legjobb, amelyik a legrészletesebb eredményt tudja adni, és tartalmazza azokat a géneket, amelyekhez gyógyszert tudunk kapcsolni. Ha gyorsan kell a döntés akkor a legfontosabb pár génre kell koncentrálni. Szakértői csoportunk közösen dolgozik minden egyes eseten, és értelmezi az eredményt a beteg kezelőorvosa, valamint a terápiás döntésre hivatott onkoteam számára.

Mi történik, ha már végeztek molekuláris diagnosztikai vizsgálatot?

Akkor először megnézzük, hogy a már elkészült vizsgálati eredmények elemzése, interpretációja alapján milyen célzott terápiás lehetőségek állnak rendelkezésre. Ebben az általunk kifejlesztett elemző módszer és orvosi döntéstámogató rendszer, a „kalkulátor” segít.

Hogyan működik ez a bizonyos kalkulátor és mi a jelentősége a döntéstámogatásban?

Miután bebizonyosodott, hogy minden beteg daganatában átlagosan 4-5 génhiba is előfordulhat a lehetséges 6 millióból, az orvosnak irdatlan információs halmazt kell értékelni ahhoz, hogy a legjobb terápiás döntést hozza. Ebben nyújt segítséget az orvosi informatika. Döntéstámogató szoftverünk e téren egyedülállóan eredményes - ami magyarázza a rendkívüli nemzetközi érdeklődést -, nemcsak a molekuláris elemzést segíti, hanem az egész precíziós onkológiai eljárás folyamatát támogatja és egységesíti („Precíziós Onkológiai Program”).

A szoftverbe orvosok és betegek is tudnak online regisztrálni. Ha kiderül a betegség ténye, és a beteget egy olyan klinikán kezelik, amely a partnerünk, az orvos fogja regisztrálni. Amennyiben a beteg regisztrál közvetlenül először, megszervezünk egy orvosi konzultációt, részletes tájékoztatást kaphat a programról, és arról, hogy egyáltalán szükség van-e a precíziós onkológiai eljárásra. Vannak ugyanis olyan daganatos betegségek, amelyeket könnyen lehet gyógyítani más módszerekkel. Ha szakmailag indokolt az eljárás, az összes leletet elemzi a szoftver, majd az eredményt értékeli a molekuláris tumor board. Fontos, hogy ez még a terápiás döntések előtt megtörténjen. Ha a beteg vagy hozzátartozója fordul hozzánk, mi felvesszük a kapcsolatot a kezelőorvosával, és egyeztetünk arról, hogy tudunk-e döntéstámogatást nyújtani.

Lát arra reményt, hogy az egészségbiztosító finanszírozza az egész eljárást, minden daganatos betegnél?

Igen, hiszen százszor jobban megéri, mint finanszírozni egy esetleg hatástalan kezelést. A döntéstámogatás költsége eltörpül a gyógyszerek ára mellett (havi 1-5 millió forint).

A módszerünk azt is megmutatja, hogy az adott betegnek melyik gyógyszer lenne a leghatékonyabb, meg azt is, hogy melyik nem lesz hatásos a jelenleg elérhető tudományos bizonyítékok alapján. Tehát költséghatékonyabbá tesszük a rák terápiáját. Ha el tudjuk kerülni a felesleges kezeléseket, azzal a betegeknek sok szenvedést, a biztosítónak pedig sok pénzt tudunk megspórolni. Abban is tudunk segíteni, hogy a gyógyszer fejlesztéséhez jobban lehessen kiválasztani a célcsoportot, ezáltal csökkenjen a fejlesztés költsége. Velünk együttműködve biztosítható, hogy minden beteg hozzáférjen a precíziós onkológiai ellátáshoz – anélkül, hogy minden egyes kórházban molekuláris biológusokat és genetikusokat kelljen alkalmazni. A mi megoldásunk tehát korszerű digitális egészségügyi megoldással esélyegyenlőséget biztosíthat a daganatos betegséggel vívott harcban.

A döntéstámogatás egygénes vizsgálatok esetében is fontos lehet?

Igen. Egy olyan beteg története a legjobb példa erre – ezt bemutattuk az Európai Onkológusok Társaságának a konferenciáján is -, akinek az EGFR génben volt a génhibája. Ezt a gént már rutinszerűen vizsgálják a közfinanszírozott rendszerben, csakhogy 135-féle mutációja fordulhat elő, és ezek ellen 5 lehetséges EGFR-gátló célzott gyógyszer vethető be. Minden mutáció különböző mértékben érzékeny a célzott gyógyszerekre, van amelyik rezisztens. A szoftverrel sikerült kiválasztani azt a gyógyszert, amely már két és fél éve daganatmentesen tartja a beteget, míg a korábban alkalmazott gyógyszer hatástalan volt. ^[4]

---

BRAND & CONTENT