A színészt idehaza a Breaking Bad (magyar címén: Totál Szívás) című sorozatból, valamint A sebhelyesarcú című filmből ismerhették a legtöbben.

A Daily Mail szerint Margolis egy New York-i kórházban hunyt el, és a gyászhírt fia, Morgan Margolis közölte elsőként, aki (édesanyjával együtt) ott volt a színész halálos ágyánál az utolsó óráiban. Családja szerint a színésztől egy privát ceremónián vesznek végső búcsút. 

Margolis több mint száz filmben, sorozatban és színházi darabban játszott. Karrierjében fontos állomást jelentette A sebhelyesarcú című film, amelyben az egyik karakteres gonosztevőt alakította.

A Breaking Bad című sorozatban (és annak előzménysorozatában, a Better Call Saulban) Hector Salamanca karaktere volt köthető a nevéhez. Salamanca egy egykori drogbáró, aki a sztrókja miatt nem tud többé járni és beszélni. 

Ezzel az alakítással kapcsolatban Margolist 2012-ben Emmy-díjra, valamint más filmdíjakra (Saturn, Gold Derby, Online Film & Television Association Awards) is jelölték. Saját bevallása szerint Salamanca karakterének eljátszásában az is segített neki, hogy korábban egy közeli rokonán láthatta, a sztrók milyen következményekkel jár.