Brian de Palma az Új-Hollywoodként ismert rendezőnemzedék tagja, akárcsak Steven Spielberg, Martin Scorsese, Francis Ford Coppola vagy George Lucas. Az egyetemen fizikát tanult, de már eközben elkezdett filmeket készíteni. Ezek után az addig csak nők képzésével foglalkozó művészeti iskola, a Sarah Lawrence College egyik első férfi hallgatója lett.

The Wedding Party című filmjében állt először kamera elé Robert de Niro 1963-ban, bár az alkotást csak 1969-ben mutatták be. Ő ismertette meg a közönséggel Melanie Griffith-t vagy Kevin Costnert is. Korai munkáit Jean-Luc Godard hatása jellemezte, később Alfred Hitchcock hatására thrillereket kezdett forgatni. 

Talán legismertebb filmjét, A sebhelyesarcút 1983-ban mutatták be, a fiatal Al Pacino és a még szinte teljesen ismeretlen Michelle Pfeiffer főszereplésével. A film egyébiránt Howard Hawks 1932-es alkotásának új változata, melynek forgatókönyvét Oliver Stone írta.

Kritikusok szerint a kilencvenes években munkásságának színvonala hullámzóvá vált. Ám ekkor készítette el minden idők egyik legsikeresebb akciósorozatának, a Mission Impossible-nek az első részét.