Az ellenálló baktériumok jelentik az egyik legégetőbb globális népegészségügyi problémát.
Az ELKH Szegedi Biológiai Kutatóközpontban (SZBK) működő Biotechnológiai Nemzeti Laboratórium két nemzetközileg elismert kutatója, Kintses Bálint és Pál Csaba vezetésével új funkcionális, úgynevezett metagenomikai vizsgálati módszert dolgoztak ki. A DEEPMINE-nak elnevezett eljárással
élethűen modellezhető a klinikai gyakorlat szempontjából releváns kórokozók új antibiotikumokkal szembeni ellenállóképessége, és már a fejlesztés stádiumában előrevetíthető az antibiotikumok várható hatékonysága.
A budapesti, pécsi és izraeli kutatók közreműködésével végzett, világviszonylatban is nagy érdeklődésre számot tartó eredményeket bemutató tanulmányt a rangos Nature Microbiologyközölte.
A szegedi kutatók vezetésével kidolgozott eljárás több szempontból is újdonság. Egyfelől a szokásos laboratóriumi módszerekkel ellentétben nem egy modellbaktériumon, hanem a klinikai gyakorlatban előforduló kórokozókon teszteli a különféle antimikrobás szerekkel szembeni rezisztencia kialakulásának esélyét. Másfelől modellezi a valóságos körülmények közötti rezisztenciamegjelenés egyik mechanizmusát, a horizontális géntranszfert.
A két megközelítés összekapcsolása világviszonylatban is egyedülálló stratégiának számít, és fontos eszközt jelent a gyógyszerfejlesztőknek abban, hogy a többszörösen gyógyszerrezisztens kórokozókkal szemben antibiotikumaikkal hatékonyan felvehessék a versenyt.
A klinikai gyakorlatban ma egyre többször jelennek meg olyan baktériumok, amelyekkel szemben már egyetlen rendelkezésre álló antibiotikum sem hatékony. Az antibiotikumokkal szemben ellenálló baktériumok évente mintegy 700 ezer halálesetért felelősek világszerte. A probléma jelentőségét érzékelteti, hogy az Egészségügyi Világszervezet (WHO) is kiemelt területként foglalkozik az ilyen kórokozók elleni küzdelem előmozdításával. Pesszimista becslések szerint
2050-re az antibiotikum-rezisztencia a vezető halálokok közé léphet elő,
ha nem kerülnek be mielőbb hatékony, új antibakteriális szerek a terápiába.
Ma már sok országban kormányzati szinten is támogatják az antibiotikum-kutatást és -fejlesztést, amelynek óriási költségei éles ellentétben állnak a gyakorlatban kiszámíthatatlan, a becslések szerint esetenként alig néhány éves hatékonysági időtávval. Nagyon nagy szükség van tehát olyan eljárásokra, amelyekkel már a gyógyszerfejlesztés szakaszában előre lehet jelezni a potenciális rezisztenciakockázatot.
Mivel az adott baktérium és a rá ható gyógyszer nem izolált közegben találkozik, sok egyéb kölcsönhatás is befolyásolja az ellenállóképesség létrejöttét. A való életben ilyen fontos hatás a környezetben jelen lévő rezisztenciagéneknek való kitettség, ami
a klinikai gyakorlatban döntő szerepet játszik abban, hogy a baktériumok rezisztenssé válnak a különféle antibiotikumok hatásaival szemben.
Az úgynevezett horizontális géntranszfer mechanizmusával ugyanis ezek a gének a környezetből, például a talajban és a kórházi közegben jelen lévő más baktériumokból bekerülhetnek a patogén mikroorganizmusokba, és az örökítőanyagba beépülve új tulajdonsággal ruházzák fel a kórokozót.
A betegellátás szempontjából tehát kulcsfontosságú lenne, hogy ezt a mechanizmust is modellezzék a gyógyszerfejlesztők, de a ma használt módszerek szinte kizárólag az újonnan előforduló (de novo) mutációk útján kialakuló ellenállóképességre fókuszálnak.
A szegedi módszerfejlesztés a fenti folyamatot új megközelítésben modellezi úgy, hogy izolált mikrobákban előforduló rezisztenciagénekből egy úgynevezett DNS-könyvtárat állítottak össze, amelyet egy genommérnöki eljárással átalakított bakteriofág segítségével többféle, klinikailag releváns kórokozóba – Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella enterica és Shigella sonnei fajokba – juttattak be. Ezt követően megvizsgálták, mely rezisztenciagének kifejeződése teszi ellenállóvá az adott baktériumfajt a klinikai gyakorlatban alkalmazott, illetve a jelenleg még fejlesztés alatt álló antibakteriális szerekkel szemben.
A tényleges rezisztencia megjelenését döntően befolyásolják az egyes baktériumok genetikai jellemzői, mivel nem minden rezisztenciagén kompatibilis bármilyen genetikai környezettel. A kísérletben tehát
a rezisztenciagéneket hordozó kórokozók csak akkor váltak valóban rezisztenssé egy-egy gyógyszerrel vagy gyógyszerjelölttel szemben, ha egy adott rezisztenciagén működőképes volt az adott baktériumban.
A környezetben előforduló rezisztenciagének mintegy 60-70 százaléka mindegyik vizsgált kórokozóban képes kifejeződni, és ezzel a még fejlesztés alatt álló – tehát a jövő reménységét jelentő – szerekkel szemben is ellenállóvá teszi a vizsgált patogéneket. Emellett vannak olyan fajspecifikus rezisztenciagének is, amelyek csak egyik vagy másik baktériumfajban tudnak tényleges ellenállóképességet kialakítani.
Felmerülhet a kérdés: van-e egyáltalán remény arra, hogy valaha is leküzdjük a kórokozók antibiotikum-rezisztenciáját, vagy elkerülhetetlenül eljön az az idő, amikor éppúgy
belehalhatunk majd egy banális fertőzésbe, mint
a penicillin felfedezése előtt?
A rezisztenciaevolúciót figyelembe vevő módszerek fejlesztésének fontosságát évek óta hangsúlyozzák a szakértők. Minél szélesebb azon gyógyszerek köre, amelyekkel szemben ellenálló egy adott kórokozó, annál gyorsabban válhat ellenállóvá egy korábbiakhoz hasonló hatásmechanizmusú új gyógyszerrel szemben.
A kutatók szerint azonban ha már a gyógyszerfejlesztés korai szakaszától tudatosan úgy irányítanák a folyamatot, hogy a potenciális gyógyszerjelöltek hatásmechanizmusa megkerülje a legnagyobb kockázatot jelentő rezisztenciamechanizmusokat, az növelné a sikeres fejlesztések arányát, és hosszú távon reményt adna a legrettegettebb klinikai fertőzések hatékony leküzdésére.