Magyar és francia kutatók forradalmian új öröklődésmenetről írnak a Nature Geneticsben, eredményeik megváltoztathatják az öröklődésről alkotott elképzelésünket: egy vesebetegség öröklésének vizsgálatával felismertek egy olyan mechanizmust, amely alapján gyakori genetikai variánsok is okozhatnak ritka betegséget. Eredményük segíthet megérteni a genetikai variánsok és a betegségek kapcsolatát, ráadásul sok eddig veszélyeztetettnek gondolt mutációhordozó pár fellélegezhet, mégsem születik mindenképpen beteg gyerekük.
Magyar kutatók nemzetközi összefogással vizsgálták az egyik leggyakoribb gyermekkori vesebetegséget, és meglepő eredményre jutottak: vizsgálataik alapján bővült a genetika alapjait jelentő, úgynevezett mendeli öröklés egyik alaptétele: kiderült, hogy a ritka betegségek nemcsak ritka genetikai változatoknak köszönhetők, gyakori változatok is okozhatnak ilyeneket, azonban ehhez megfelelő mutáció is kell: emiatt sok leendő szülő, aki eddig attól tartott, hogy gyereke vesebetegségben szenved majd, jó hírt kapott, nem kell félnie akkor sem, ha hordozó.
A Nature Geneticsben megjelent tanulmányt a Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika, a Tulassay Tivadar által vezetett MTA–Semmelweis Egyetem Gyermekgyógyászati és Nephrológiai Kutatócsoport és a Perczel András által irányított MTA–ELTE Fehérjemodellező Kutatócsoport készítette a párizsi INSERM U983 laboratóriummal közösen.
A tanulmányban nem résztvevő genetikusok szerint a cikkben több pontatlanság is szerepel, szakmai hibalista itt.
A kutatók az öröklött nefrózisszindróma leggyakoribb formáját vizsgálták.
– mondta Tory Kálmán, a Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekgyógyászati Klinikájának gyermekgyógyásza, a tanulmány egyik szerzője.
A vizsgált betegségben a podocin nevű fehérje károsodik: ez a fehérje párt képez önmagával, az így keletkező úgynevezett dimer fehérje a vese szűrőfunkcióját biztosító szita egyik alkotóeleme. Ha mutáció miatt sérül a podocin, nagyobbak lesznek a szita pórusai, és a nagyobb lyukakon fehérje jut át a vérből a vizeletbe, ami a betegség lényegét adó fehérjevesztéshez vezet.
Egy évtizede ismert, hogy létezik egy gyakori variáns, úgynevezett polimorfizmus (olyan genetikai változat, aminek a gyakorisága meghaladja az egy százalékot), mely egy mutációval együtt a fenti betegséget eredményezi.
Annyira fontos, hogy a 14 éves kor felett kezdődő nefrózis genetikai vizsgálatát ennek keresésével kezdik.
„Az érintett családok mutációhordozó tagjait, köztük az egészséges testvéreket, eddig azzal a rossz hírrel kellett szembesítsük, hogy ha leendő párjuk is hordozza ezt a variánst, akkor beteg gyermekük születhet. Felismerésünk lényege, hogy a variáns betegségokozó képessége változik a társuló mutáció függvényében, és a korábban feltételezettnél lényegesen kevesebb mutációval együtt okoz betegséget, a mutációk 90 százalékával biztosan nem” – mondja Tory. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy csak az igen ritka mutációt hordozóknak kell beteg gyermek születésétől tartaniuk, akkor, ha a párjuk hordozza ezen variánst.
A genetikai öröklésmenet szabályait Johann Gregor Mendel osztrák botanikus-szerzetes írta le borsókon végzett megfigyelései alapján. Ő figyelt fel rá, hogy vannak domináns és recesszív tulajdonságok. Az egyik általa vizsgált tulajdonság a borsóhüvely színe volt: amennyiben egy borsó hordozott mind zöld, mind sárga tulajdonságért felelős variánst, akkor a borsó zöld lett, azaz a zöld szín domináns a recesszív sárgával szemben. A borsóhüvely színének példáján bemutatva a mendeli öröklésmenetet:
A kutatók azonban rájöttek, hogy:
A kutatók eredménye nem véletlenül került a Nature Genetics hasábjaira: megváltoztathatja a gyakori genetikai variánsok betegségokozó képességének megítélését.
Eddig azt hittük, hogy a ritka betegségekért gyakorlatilag csak ritka variánsok, mutációk lehetnek felelősek.
A kutatók eredményei alapján azonban ma már tudjuk, hogyan okozhatnak gyakori variánsok ritka betegséget, ha más, speciális mutációval társulnak.
A két szülőtől örökölt variáns egymáshoz való viszonyának, a párosításnak a fontossága forradalmian megváltoztatja a mendeli öröklődés szabályait. A fenti példák alapján két, a vizsgált recesszív vesebetegségben szenvedő ember házasságából is születhet egészséges gyermek, illetve előfordulhat, hogy egy egészséges és egy beteg szülő házasságából csak beteg gyermek születhessen. Tory szerint ezek az eredmények már önmagukban is elég meglepőek, és ellentmondanak a mendeli szabályoknak.
A különböző kutatócsoportok együttműködésének köszönhetően a kutatás tudományterületek széles körét ölelte fel. A forradalmian új genetikai öröklésmenetet és annak következményeit a szerzők négy különböző szinten vizsgálták és bizonyították: epidemiológiai szinten, egyes családok példájával, a fehérje sejten belüli helyzetének vizsgálatával a francia laboratóriumban, sőt, végül atomi szinten is.
Így a betegágy melletti megfigyeléseiből kiindulva az ELTE kémikusai, K. Menyhárd Dóra, Stráner Pál és Perczel András a fehérje térszerkezeti tulajdonságáig finomították a képet. Eredményeik szerint a genetikai variánsok által módosított podocin fehérjeváltozatok eltérő módon képeznek térszerkezeti párokat, mely megmagyarázza, hogy miért fontos, hogy a vizsgált variánshoz melyik mutáció társul.
A vese szűrőfunkciójának molekuláris, sőt atomi szintű megértése az öröklésmenettől a funkcióváltás megértéséhez vezetett, és akár segítséget adhat a gyógyításhoz is. Az eredmények azonnal átültethetőek az orvoslás szintjére, ráadásul az új típusú öröklésmenet felismerése további genetikai betegségek megértését is segítheti.