A reformációról és a vallásháborúról valószínűleg a legtöbbeknek a harmincéves háború jut az eszébe, pedig közel egy évszázaddal korábban is sor került már nagyszabású fegyveres összetűzésre a lutheránusok és a katolikusok között a Német-római Császárság területén. Természetesen az 1546-ban kitört schmalkaldeni háborúban sem csak a teológiai kérdések, hanem nagyon is földi, politikai és gazdasági érdekek mozgatták a feleket.
Luther színre lépése után a német fejedelemségekben gyorsan gyarapodni kezdtek az új irányzat követői, és hamarosan már választófejedelmek, hercegek is szembe fordultak a katolikus hittel. A kisebb-nagyobb államok vezetőit főként a császári – és az ezzel összefonódó pápai – befolyás alóli szabadulás, illetve a megtisztulás jegyében az elkobzás sorsára jutó egyházi javak fordították a lutheránus hit felé.
A központosított Német-római Birodalom feltámasztására törekvő V. Károly császár persze nem nézte jó szemmel az eseményeket, Luthert már 1519-ben, az augsburgi birodalmi gyűlésen igyekezett rávenni tanai visszavonására, két évvel később pedig ki is átkozta a reformátort. Ez sem volt azonban elég, a realitásokat pedig az 1529-es speyeri egyezmény tükrözte, amelyben már csak az újabb áttéréseket tiltották meg.
A további császári intézkedések elleni fellépés összehangolására alapította meg 1531-ben hét fejedelemség és 11 város a Schmalkaldeni Szövetséget, amelynek legerősebb tagjai Szászország és Hessen voltak. A szövetség persze már kezdetben is legalább annyira volt politikai alapú, mint vallási, jól mutatja ezt, hogy I. Ferenc, a „legkeresztényibb királyként” emlegetett katolikus francia uralkodó is csatlakozott hozzá egy időre. A schmalkaldeniek azonban sem vallási, sem politikai kérdésekben nem tudtak igazán egységes álláspontra jutni, egyes tagok a császár elleni fegyveres fellépést szorgalmazták, míg mások különalkukat kötöttek, a birodalmi városok pedig előjogaikat féltették a császárság felbomlásától, ezért egyértelműen a tárgyalásos megoldások hívei voltak.
Jó ideig Károly sem gondolhatott a fegyveres fellépésre, mivel erőit nyugaton a franciák, keleten a törökök elleni háborúk kötötték le. Az 1540-es évek második felére azonban változott a helyzet, miután 1544-ben Franciaországgal, 1545-ben pedig a szultánnal is sikerült békét kötnie, ráadásul III. Pál pápa pénzbeli és katonai segítségét is megnyerte a lutheránusok elleni háborúhoz. A schmalkaldeniek, érezvén a közelgő veszélyt, megelőző csapásra szánták el magukat, és 1546-ban bevették Füssen városát, azt tervezve, hogy Tirol elfoglalásával zárják el Károly itáliai csapatainak útját a német területek felé. A még mindig megosztott és a császárral ellentétben tapasztalt hadvezérekkel nem rendelkező protestánsok azonban nem tudták kihasználni kezdeti erőfölényüket, és átengedték a kezdeményezést a katolikus erőknek.
Mivel Károly a főerőivel ekkor még nem akart döntő csatát kockáztatni, a fő hadszíntérré Szászország vált, amelyet János Frigyes választófejedelem délre vonult csapatai védtelenül hagytak a Sebastian von Weitmühl parancsnoksága alatt felvonuló, osztrák és cseh csapatok mellett egy nagyjából ezer fős magyar huszáregységet is sorai között tudó császári hadsereg előtt. A magyar könnyűlovasok a végvári harcokban edződött taktikája, kegyetlensége és vakmerősége készületlenül érte a szászokat, így a Nyáry Ferenc vezette könnyűlovasok aratták a háború első komoly győzelmét Adorf városánál, 1546 novemberében, és a későbbiekben is ők jelentették a császári haderő talán legütőképesebb alakulatát.
A Szászországban aratott sikerek felvillanyozták a Duna melletti, időhúzó vonulgatásba belefáradt, a pénzhiánytól és járványoktól megtizedelt császári főerőket, a schmalkaldeni sereget pedig megosztotta János Frigyes döntése, aki csapataival északi birtokai védelmére vonult.
A döntő ütközetre végül 470 éve, 1547. április 24-én került sor a szászországi Mühlberg közelében, a császár Alba herceg vezette serege és János Frigyes erői között. Az Elbán egy elfogott helyi polgár által megmutatott gázlón átkelő császári könnyűlovasság meglepetésszerű támadást indított a visszavonuló protestánsok ellen, akik hamarosan fejvesztett menekülésbe kezdtek. János Frigyes maga is fogságba esett, a források szerint egy pécsi magyar huszár, Luka József tartóztatta fel a fejedelmet.
A győzelem szinte teljes volt, az evangélikus Róma néven emlegetett Wittenberg is megnyitotta kapuit a császár előtt néhány héttel később, és ugyan néhány állam és város még ezután sem tette le a fegyvert, a mühlbergi csata a schmalkaldeni szövetség végét is jelentette. A protestantizmust azonban az 1548-ban kiadott augsburgi interim (átmeneti hitvallási rendelkezés) segítségével sem sikerült eltűntetni a birodalomból, a megmaradt ellentétek pedig később jóval pusztítóbb háborúkhoz vezettek.
A magyar huszárok e harctéren szerzett érdemeinek a Magyar Királyság számára is jelentős következményei lettek. A félelmetes könnyűlovasok Európa-szerte hírnevesek lettek, több uralkodói udvarban is rendeztek huszártornákat, ahol a törökellenes propaganda is megjelent, hozzájárulva ezzel a végvári harcok finanszírozásához. A huszárkapitányok pedig gyakrabban fordulhattak meg a bécsi udvarban, biztosítva a magyar jelenlétet az ország sorsáról döntő központban.