Az Indexen többször is beszámoltunk a kórházi fertőzések által okozott problémákról. A cikksorozat részeként most Dr. Nagy Gergely Györgyöt, a Debreceni Egyetem szakértőjét, a B-A-Z Megyei Központi Kórház osztályvezető főorvosát kérdezzük az antibiotikum használattal, illetve kórházi kezeléssel összefüggő Clostridioides difficile fertőzés okozta vastagbél gyulladásról.

Nagyságrendileg 10 000 kórházi elbocsátásra körülbelül 28 multirezisztens, tehát az antibiotikumoknak ellenálló „szuper” kórokozóval történő kórházi fertőzés, és 21 véráramfertőzés jut. Ezen felül hazánkban 10 000 kórházból elbocsátott betegre körülbelül 30 clostridium által okozott vastagbél gyulladás eset jut. Ez szám szerint nagyjából 6000 beteget jelent évente.

Mik ennek a következményei ?

A kórházakból 2018-ban jelentett Clostridioides difficile, röviden CDI fertőzött betegek 32 százaléka meghalt, a páciensek 14 százalékában a halál összefüggött a CDI-vel.

A CDI tehát számottevő terhet ró az egészségügyi ellátókra, mely több európai országot, köztük hazánkat, felkészületlenül ért. A CDI betegek átlagos kórházi tartózkodása 12-37 nap közé tehető, betegenként 5500-11000 Eurós kezelési költséggel. Az Egyesült Államokban epizódonként 3400-10000 dollár közé becsülik a CDI-nek betudható költségeket. Magyaroroszágon, ahol az egészségügyi infrastruktúra és munkaerő költségei alacsonyabbak, mint az európai átlag, a CDI kezelésének inkrementális költsége elérheti a 4000 Eurót.

Erre a betegségre hajlamosító tényező lehet egy bélflórát károsító antibiotikum kezelés vagy bélműtét, de gyakran a beteg immunhiányos állapota (idős kor, daganatos betegek kemoterápiája, szteroid kezelés) is szerepet játszik a fertőzés kialakulásában.

A CDI azért is különleges, mert nem feltétlenül a szó szoros értelmében vett fertőzésről van szó, hanem arról, hogy az orvos által alkalmazott antibiotikum hatására az elpusztuló bélflóra miatt jön létre a betegség vagy úgy, hogy a kórházi körülmények között bekerül a szervezetbe a Clostridioides, esetleg úgy, hogy eleve ott volt a bélrendszerben csak féken tartották a hasznos bélbaktériumok. A kórokozó spóra termelésre képes, ezért rendkívül ellenálló, tárgyak felszínén évekig életképes marad. Emiatt nehéz ellene pusztán higiénés intézkedésekkel védekezni. A CDI lefolyása széles spektrumot ölel fel a tünetmentes hordozástól a néhány óra alatt halálos lefolyású, ún. fulmináns fertőzésig.

Hogyan függ össze a CDI a koronavírussal és miért fordul elő gyakrabban a fertőzés a COVID miatt kezelt betegeknél?

A COVID miatt kezelt betegek gyakran részesülnek váltott széles-spektrumú antibiotikum kezelésben. A koronavírus tünetei hasonlóak egyéb légúti bakteriális betegségek tüneteihez, ezért az orvosok sokszor nem merik antibiotikum nélkül hagyni a betegeket. A COVID lefolyásának késői szakában gyakoriak a valódi bakteriális felülfertőződések, amikor nem kerülhető el az antibiotikum. Végezetül a súlyos állapotú betegek sok időt töltenek kórházban, számos beavatkozáson esnek át (húgyúti katéterezés, érkanülálás, gépi lélegeztetés), amik kockázati tényezők a kórházi fertőzések kialakulására. Minél „erősebb” antibiotikumokra van szükség, annál jobban károsodik a bélflóra elősegítve a Clostridioides difficile megtelepedését. Az antibiotikum alkalmazáson túl COVID során a tüdőt károsító immunológiai folyamat megfékezésére immunrendszert gyengítő szereket, például szteroidot kapnak a betegek, ami szintén hajlamosít a CDI kialakulására. Ezen felül a SARS-CoV-2 fertőzés önmagában is képes a bélnyálkahártyát károsítani. A CDI ezért COVID során tapasztalatunk szerint szokatlanul súlyos formában zajlik és igen gyakori a terápiára nem reagáló vagy sikeres kezelés után kiújuló eset. Szomorú jelenség, mikor a COVID-ból nagy erőfeszítésekkel sikeresen meggyógyított egyén CDI miatt szorul elhúzódó kórházi kezelésre vagy a CDI szövődményeiben elhalálozik.

Nem lehet valahogy megelőzni a CDI kialakulását, például a széles körben reklámozott probiotikumokkal ?

Sajnos ebben a kérdésben el kell, hogy keserítsem. A meghatározó szakmai szervezetek nem javasolják a probiotikumok alkalmazását a CDI kezelésére vagy megelőzésére, sőt ezek adása egyenesen ellenjavallott legyengült állapotú, károsodott immunrendszerű vagy már CDI fertőzésben szenvedő egyéneknél. A probiotikumok élő mikroorganizmusokat tartalmazó táplálékkiegészítő készítmények. Számos vizsgálat ellenére sem sikerült azonban meggyőzően bizonyítani, hogy ezek képesek a CDI megelőzésére antibiotikumot szedő betegeknél, sőt arra is vannak bizonyítékok, hogy egyenesen akadályozhatják a károsodott bélfóra helyreállását. Veszélyforrást is jelenthetnek a betegekre, beszámoltak róla, hogy éppen a probiotikummal bevitt mikroorganizmus okozott fertőzést gyenge állapotú betegeknél.

Egy vagy néhány mikroorganizmus keveréke nem helyettesítheti a tápcsatornában élő több ezer baktériumfaj hatásának eredőjét. Ráadásul a bejutatott kis mennyiségű probiotikumnak egy ellenséges környezetben, a gyomor savfürdőjén, a vékonybél emésztőenzimein, az epesavak antibakteriális miliőjén keresztül kéne eljutni és megtelepedni az egyébként antibiotikummal elárasztott bélcsatornában. Nincs meg tehát az a tömeg (biomassza) és sokrétű összetétel (biodiverzitás), ami eséllyel veheti fel a kesztyűt a CDI ellen.

A CDI nemcsak súlyos betegség, hanem kezelése is kihívást jelent. Miért olyan nehéz antibiotikummal meggyógyítani a betegeket?

Gondoljunk bele, hogy az antibiotikum által kiváltott betegséget egy másik antibiotikummal próbáljuk meggyógyítani. Olyan ez, mintha kutyaharapást szőrével kezelnénk, vagyis az antibiotikum nem oki terápia, hanem egy elkeseredett próbálkozás, hogy féken tartsuk a Clostridioides difficile kórokozót, közben időt adva a bélflóra regenerálódására. A CDI antibiotikum kezelése lényegében egy versenyfutás az idővel, hogy mi következik be hamarabb: helyreáll a normális bélflóra és kiszorítja a kórokozó baktériumot vagy a betegnél előbb-utóbbi szövődmények alakulnak ki, és akár belehalhat a tartósan fennálló fertőzésbe. Sajnos a CDI kezelésére adott antibiotikum mellékhatásként a jó bélbaktériumokat is pusztítja, így gyakran nem tud helyreállni a felborult egyensúly. Ebben a helyzetben beszélünk kezelésre nem reagáló fertőzésről. További probléma adódik a Clostridioides difficile spóraképző tulajdonságából, ha ugyanis ez a kórokozó ellenséges környezetben találja magát (pl. antibiotikum hatásnak van kitéve) rendkívül ellenálló spórákat képez. Ezek a spórák, ha kedvezőre fordulnak a körülmények (pl. elmarad az antibiotikum kezelés) újra aktiválódnak és kiújul a fertőzés. Ilyenkor a látszólag sikeresen meggyógyított betegnél pár napon-héten belül újra visszatérnek a tünetek, nem egyszer súlyosabb formában, mint az első fertőzés volt. Akinél már volt kiújulás, szinte exponenciálisan növekszik az ismételt kiújulások esélye.

Számszerűsítve a betegek 10-20%-ánál tapasztalható terápiás kudarc és akik az első antibiotikumra meggyógyulnak, náluk 10-50%-ban lép fel kiújulás. Még a legjobb és legdrágább CDI ellenes antibiotikumokkal is nagyjából a betegek egynegyedét nem sikerül első próbálkozásra meggyógyítani. Ezt a riasztó adatot tükrözi a betegséget kísérő körülbelül 25%-os kórházi halálozás is. Összehasonlításként érdemes belegondolni, hogy hazánkban a kórházból jelentett CDI fertőzés halálozása meghaladja a heveny szívinfarktus egyéves halálozását!

Mi lesz azokkal, akiknél nem működik a Clostridioides ellenes antibiotikum terápia?

Alternatív kezelési eljárás nélkül az ilyen betegek életveszélyes helyzetben vannak. Súlyos heveny fertőzés esetén viharos gyorsasággal romolhat állapotuk, a bélműködés leállhat, a vastagbél kitágul, vérellátása károsodik, veseelégtelenség léphet fel. Egyes betegeket csak sürgős operációval és a vastagbél eltávolításával menthetők meg. A kevésbé súlyos formákban a páciensek hetekig vagy hónapokig betegek, hasmenésük van, a fertőzés hol fellángol, hol mérséklődik, tartós antibiotikum terápiára szorulnak. Az idült fertőzésben életminőségük leromlik, ki-be járnak a kórházba vagy tartós bennfekvése szorulnak, szociálisan izolálódnak, a környezetük gyakran megbélyegzi őket, nem tudnak közösségbe járni. A legyengül, leromlott, lesoványodott állapotban további szövődmények lépnek fel, illetve a fertőzés miatt elesnek bizonyos tervezett beavatkozásoktól. A kezelőorvosok az ilyen betegeknél többnyire elkeseredetten próbálkoznak változatos antibiotikum kezelési algoritmusok alkalmazásával. Újabban az antibiotikumra nem gyógyuló betegeknél egy nemzetközileg is elfogadott kezelési eljárás a széklettranszplantáció vagy más néven széklet baktérium terápia, faecalis mikrobióta transzplantáció (FMT).

Mi az a széklettranszplantáció? Tényleg az, aminek hangzik?

A módszer lényege, hogy 

vékonybél-, vagy gyomorszondán át, vagy vastagbéltükrözés segítségével. A székletben lévő egészséges („jó”) baktériumflóra kiszorítja a mérget termelő Clostridioides törzset és gyorsan helyreállítja az élettani bélflórát. Az eljárással már egy vagy két kezeléssel a betegek döntő többségében gyors, pár napon belüli gyógyulást lehet elérni. Az kezdeti időszakban jobb híján háztartási eszközökkel történtek a beavatkozások, ma viszont komoly technológiai háttér és a gyógyszergyártásban megszokott környezet övezi az FMT-t. Nem is igazán szerencsés széklettranszplantációként aposztrofálni a módszert, mert ez lényegében egy baktérium-sejt terápia, melynek sikeréhez biztosítani kell, hogy a változatos jó baktériumok az előkészítési eljárást túlélve kellő mennyiségben és kellő változatossággal kerüljenek be a recipiens bélrendszerébe. Elvi lehetőség van arra, hogy ezeket a baktériumokat ne közvetlenül az emberi székletből nyerjük, hanem mesterséges körülmények között, ún. fermentorban tenyésztve. Elképzelhető, hogy ez lesz a technológia hosszútávú jövője.

Ez kinek jutott ez eszébe, és Ön hogyan végezte el az első beavatkozást?

Érdekes módon az eljárásnak már az ókorban is használták egy kezdetleges formáját, amikor hasmenéses betegekkel vízzel hígított emberi székletet itattak. Szintén alkalmazzák a széklettranszplantációt az állatgyógyászatban, például egészséges szárnyasok fagyasztva szárított ürülékét a tojásból kikelő kiscsirkékkel megetetve el lehet kerülni, hogy kórokozó baktériumok telepedjenek meg az állatok bélrendszerében. A modernkori orvoslásban 1958-ban írták le először a széklet-transzplantáció kedvező hatását súlyos CDI okozta vastagbélgyulladás kezelésében. Az ezt követő évtizedek során csak alkalomszerűen jelentek meg inkább különlegességnek számító tudományos közlemények az FMT-ről, mert ebben az időszakban a CDI még igen ritka és antibiotikummal jól kezelhető megbetegedés volt. Sajnos a 2000-es évek elején először a tengeren túlon megjelentek fokozott toxin termelésre képes és antibiotikumoknak ellenálló CD törzsek, melyek nagyjából 2010 környékén hazánkban terjedni kezdtek. Ezek az új, agresszív kórokozók halmozódó súlyos fertőzéseket, kórházi járványokat eredményeztek és új betegcsoportokat is megtámadtak.

Ebben az időszakban intenzív osztályon számos betegem belehalt a CDI-be, akárhogy is próbálkoztunk meggyógyítani őket az akkor rendelkezésre álló terápiák teljes eszköztárát bevetve. Itt általában olyan páciensekről beszélünk, akiket már egyéb betegségből sikerült meggyógyítani és a kezelés kapcsán adott antibiotikum váltottak ki a CDI-t. Rendkívül frusztráló volt tehát az egyébként megmenthető betegek elvesztése. Alternatív kezelési eljárások után kutatva jött szóba a széklet-transzplantáció elvégzése, de abban az időben, megalapozott, randomizált vizsgálatok és megfelelő technikai háttér hiányában ez sem jogilag sem szakmailag nem volt könnyű feladat.  Hosszas mérlegelés után egyedi kutatásetikai engedély birtokában háztartási eszközökkel előkészítve végeztük el az első beavatkozást a Debreceni Egyetemen egy akkor már 5 hete intenzív osztályon kezelt, a hagyományos terápiákra nem gyógyuló betegnél. Az eredmény minden várakozást felülmúlt, a transzplantáció után 24 órával a beteg teljesen meggyógyult. Ezzel párhuzamosan a hazai vezető intézményekben is megindultak transzplantációk, saját munkacsoportunk pedig egy nagyszabású technológiai fejlesztésbe kezdett, melynek része volt az eljárás automatizálása, a betegek részére a hozzáférés felgyorsítása, valamint emberi székletből készített kapszulázott termék előállítása.

Minden beteg meggyógyul a transzplantáció után? 

A transzplantáció sikerrátája 80-90% körüli, ami kiemelkedően jó eredmény. Figyelembe kell venni, hogy a beavatkozást azoknál a betegeknél végezzük el, akiket antibiotikumokkal nem sikerült meggyógyítani vagy akiknél kiújult a fertőzés. Azt tapasztaljuk, hogy minél korábban megtörténik a transzplantáció annál nagyobb eséllyel gyógyulnak a betegek. Ha valakinél megvárják a sokadik CDI kiújulást vagy ameddig a beteg állapota drasztikusan leromlik az elhúzódó senyvesztő hasmenés és bélgyulladás következtében, akkor transzplantációval is nehezebb gyógyulást elérni. Ilyenkor van, hogy akár több beavatkozásra is szükség lehet. Fontos megjegyezni, hogy az FMT hatása már 24-48 óra alatt nyilvánvaló, szemben az antibiotikum terápiával, amit minimum 10 napig, de van, hogy hetekig kell alkalmazni. A fentiek miatt is rendkívül fontos, hogy széles körben hozzáférjenek a betegek és őket kezelő kórházak az eljáráshoz. 

Hogyan befolyásolta a koronavírus járvány a mikrobióta transzplantációt?

Rendkívüli kihívásokat eredményezett, melyre a Debreceni Egyetemen úgy tűnik sikerült megfelelően reagálni, a több mint egy évtizedes fejlesztésnek köszönhetően. Egyrészről a COVID miatt tömegesen alkalmazott antibiotikum kezelések okán drasztikusan megemelkedett a CDI száma, ami magával hozta a megnövekedett igényt. Másrészről, mivel a koronavírus a széklettel is terjed, ezért egyszerre kellett megvédeni a készítményeket gyártó technikusokat és gyógyszerészeket a fertőzéstől és mellette biztosítani azt, hogy az előállított készítmények (ezeket graftoknak nevezzük) ne legyenek fertőzöttek. Nehézséget okozott továbbá, hogy a karantén intézkedések és általános félelem miatt nem volt könnyű az egészséges donorokat meggyőzni arról, hogy folytassák részvételüket a programban. A rendkívül leterhelt, lényegében akut és COVID ellátásra berendezkedett egészségügyben nem volt könnyű megoldani a donorok kivizsgálását sem. Az egyetemi mikrobiológusok és mikrobiológiai laboratóriumok szinte műszakos munkarendben folyamatosan végezték a COVID PCR vizsgálatokat és ebben a helyzetben nem volt könnyű beállítani az FMT biztonságos végzéséhez szükséges széklet SARS-CoV-2 PCR vizsgálatokat.

Végezetül közfinanszírozás hiányában nehézséget okozott a megnövekedett igényekhez önerőből biztosítani az anyagi forrásokat.

Nem meglepő, hogy a Debreceni Egyetemen kívül tudomásom szerint valamennyi hazai intézmény leállt a széklettranszplantációk nagyobb volumenű végzésével.

Hogy kell elképzelni ezt a technológiát?

A transzplantációhoz szükséges baktérium-sejt homogenizátum (ún. graft) előállítását egy speciálisan erre a célra fejlesztett, szofisztikált, zárt rendszerű, új, automatizált eszközzel végezzük, mely mind a személyzet, mind pedig a készítmény biztonságát garantálja. A technikusok elektromos légzőkészülékben dolgoznak. A betegek kezeléséhez szánt készítményeket -80 °C fokos hőmérsékleten fagyasztva tároljuk. Ultraalacsony hőmérsékleten a folyadékokban keletkező jégkristályok képesek károsítani a baktériumsejteket. Ennek megelőzésére egy adalékanyagot használunk. Hogy elkerüljük a donorokból fertőző betegség átvitelét a kezelt betegekbe a donorkivizsgálás során nemcsak hagyományos módszerekkel keressük a kórokozókat, hanem genetikai módszereket is igénybe veszünk. A graftok fagyasztva tárolása lehetővé teszi, hogy egyes fertőző betegségek ablakperiódusából adódó kockázatot minimalizáljuk. Az egységes minőségirányítási környezetbe ágyazott folyamatot multidiszciplináris szakembergárda felügyeli.

Összességében a hazai fejlesztésű, európai szinten is az élvonalban lévő baktériumsejt terápiás biotechnológiai rendszer jól illusztrálja azon erőfeszítéseket, amiket a Debreceni Egyetem tesz a kórházi fertőzések és COVID pandémia elleni küzdelem jegyében.

H ogy fogadják a betegek, ha széklettranszplantációra van szükségük?

Minden várakozást felülmúlóan jól fogadják. Az elmúlt évtizedben nem emlékszem olyan betegre, aki visszautasította volna a kezelést. A CDI egy nagyon súlyos betegség lehet és a páciensek rövid idő alatt felismerik, hogy az életük forog kockán. Mikor látják, hogy az antibiotikum nem gyógyítja meg őket vagy visszaesnek, akkor minden terápiás lehetőséget elfogadnak, csak kapjanak egy gyógyulási esélyt.

Mivel az eljárás közfinanszírozás és technológiai háttér hiányában nem széles körben hozzáférhető,

ezért szinte heti rendszerességgel kapunk megkereséseket, hogy elkeseredett helyzetben lévő CDI miatt kezelt betegeknek segítsünk.

Mekkora ennek a költsége és ki finanszírozza akkor a beavatkozásokat?

Az eljárás költségvonzata nagyjából megegyezik egy-egy drágább antibiotikum kezelés költségével, ugyanakkor kimutatott tény, hogy a ráfordítás az intézmények és a társadalom számára még akkor is megtérül, ha szigorúan csak a költségeket vesszük figyelembe és nem számolunk a megmentett életekkel, javuló életminőséggel. Az FMT-vel sikeresen kezelt betegeket hamarabb haza lehet engedni, ezzel csökkennek az ápolási költségek. Elkerülhető az ismételt és elhúzódó antibiotikum kezelés, mely egyébként ellenálló szuperkórokozók kialakulását eredményezni, amiket csak újabb extrém drága antibiotikumokkal tudunk kezelni.

A CDI miatt intézményben fekvő betegek kórházi járványok forrásaként szolgálnak, ezért hatékony gyógyításuk csökkenti a kórházi fertőzések előfordulását.

A CDI miatt bennfekvő betegeket izolálni szükséges, ami jelentősen beszűkíti az ellátói kapacitásokat. Ez különösen kedvezőtlen most a COVID pandémia alatt, amikor egyszerre kell ledolgozni az elmaradt műtéteket és várólistákat, el kell látni a koronavírusos betegeket és biztosítani kell a lakosság oltását.

A technológiai háttér kialakításának tetemes költségeit a Debreceni Egyetem önerőből, kutatási forrásokból, továbbá felsőoktatási és ipari együttműködés keretei között biztosította. A graftok előállításának költségeit az intézmények saját forrásból kénytelenek megteremteni, ha el akarják látni a betegeket, mert közfinanszírozás nem áll rendelkezésre. Utóbbi tény jelentősen limitálja a CDI-ben szenvedő páciensek hozzáférését a széklettranszplantációhoz. A Debreceni Egyetem köré szerveződve Borsod-Abaúj-Zemplén, Hajdú-Bihar és Szabolcs-Szatmár-Bereg megyékben a vezető centrumkórházak szoros együttműködésével a betegek ellátása jelenleg megoldott az erre elkülönített források kimerüléséig.

Vannak további fejlesztési irányok?

A legfontosabbnak azt látom, hogy országos szintű legyen a hozzáférés a rászoruló betegeknek. Ehhez ki kell terjeszteni a jelenleg Debrecenben elérhető technológia hátteret a vezető hazai intézményekre.

Bízunk benne, hogy a Debreceni Egyetem által 2016-ban benyújtott finanszírozási kérelem alapján az eljárás végre támogatást kaphat.

Ígéretes lehet a könnyebb adagolást biztosító, fagyasztva szárított és kapszulákban kiszerelt, ezáltal otthoni adagolást is biztosító baktérium sejt készítmény kifejlesztése. Ez elősorban ún. másodlagos megelőzésre lenne alkalmas, vagyis az antibiotikummal sikeresen meggyógyított betegek esetén a kiújulás megelőzésére. Nagy betegszám ellátását tenné lehetővé a fermentorban előállított ún. bioartificiális vagyis „műszéklet” alkalmazása, amikor nem lenne szükség donorok közreműködésére. Végezetül a széklettranszplantáció segítségével végzett baktériumsejt terápia a jövőben egyéb immunológiai és gyomor-bélrendszeri betegségek kezelésére is megoldást jelenthet. Ezen a területen aktív kutatások zajlanak.

(Borítókép:  Jeff J Mitchell / Getty Images)